ICH杂质控制指南的要求与实践应用分析

# ICH杂质控制指南的要求与实践应用分析
## 中心主题：ICH杂质控制要求
### 一级分支1：Q3A（新原料药中的杂质）
- 控制对象
  - 有机杂质
    - 合成副产物
    - 降解产物
  - 无机杂质
    - 残留催化剂
- 关键阈值
  - 报告阈值
    - 0.05%（日剂量≤2g）
  - 鉴定阈值
    - 0.10%
    - 1.0mg
    - 取更低值
  - 界定阈值
    - 0.15%
    - 1.0mg
    - 取更低值
- 分析方法
  - 色谱法
    - HPLC
    - GC
  - 需验证方法的灵敏度和专属性
### 一级分支2：Q3B（新制剂中的杂质）
- 控制对象
  - 降解产物
    - 原料药
    - 辅料
  - 制剂工艺引入的杂质
- 阈值调整
  - 基于日剂量动态调整
    - 日剂量＞2g时阈值降低
- 特殊要求
  - 需评估杂质是否与原料药相同或新增
### 一级分支3：Q3C（残留溶剂）
- 分类与限值
  - Class 1
    - 致癌溶剂
    - 例：苯
    - 严格禁用
  - Class 2
    - 毒性溶剂
    - 例：甲苯
    - 设定PDE（每日允许暴露量）
  - Class 3
    - 低毒溶剂
    - 例：乙醇
    - 限值通常为0.5%
- 分析方法
  - 顶空GC法为主
### 一级分支4：Q3D（元素杂质）
- 风险分类
  - Class 1
    - As
    - Cd
    - Hg
    - Pb
    - 必须控制
  - Class 2A
    - Co
    - Ni
    - V
    - 需评估风险
  - Class 2B
    - Au
    - Ag
    - Pt
    - 低关注度
  - Class 3
    - Ba
    - Cr
    - Cu
    - 通常无需控制
- 控制策略
  - 基于风险评估
    - 来源
      - 原料
      - 设备
      - 工艺
  - 限值依据PDE计算
    - 例：Cd的PDE为5μg/天
### 一级分支5：M7（基因毒性杂质）
- 控制原则
  - AI（可接受摄入量）
    - 基于毒理学数据
    - 例：≤1.5μg/天
  - TTC（毒理学关注阈值）
    - 默认限值1.5μg/天
- 分类管理
  - 已知致癌物
    - 例：亚硝胺
    - 严格按AI控制
  - 警示结构杂质
    - 需进行细菌突变试验
      - Ames试验
- 分析方法
  - 高灵敏度LC_MS/MS
  - GC_MS
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## 补充说明
- 交叉关联
  - Q3D与M7
    - 关注极低浓度的高风险杂质
    - Q3D针对元素
    - M7针对有机物
  - Q3A/Q3B与M7
    - 可能重叠
    - 基因毒性降解产物需额外评估
- 最新版本
  - Q3D
    - R2, 2019年修订
  - M7
    - R2, 2022年新增附录
- 实践应用
  - 需结合风险评估
    - QbD理念
  - 生命周期管理